探案：游泳遭虫咬下肢肿痛6月伴高热，这个诊断想到吗？
作者：苏逸、金文婷、马玉燕
审阅：胡必杰、潘 珏
一、病史简介
某男，江西人，65岁，农民，2016-12-5入院
主诉：虫咬伤致左下肢反复肿痛6月，发热伴头痛1月余
现病史：
2016-6河里游泳后感左下肢刺痛，见一处较小红色圆点状皮损，后皮损逐渐变大至绿豆大小，突出皮面，色红，触之较软，稍痒，无脱屑、出血破溃及渗出。10天后左侧小腿皮损周围肿胀，有胀痛感，无皮肤发红及皮温升高，体温正常。至当地诊所“消炎”治疗后小腿肿胀及肿痛感缓解，后类似症状发作2次，当地诊所“消炎”治疗后症状均可缓解。
2016-10-13小腿肿痛再次发作，10-19出现发热，体温最高40℃，次日当地就诊，查WBC5.4X10^9/L，N 80%，左下肢血管彩超示：左小腿肌层增厚、回声减低，左侧自腹股沟至小腿段肿大淋巴结， 考虑为“左下肢蜂窝织炎”，予头孢替安抗感染治疗，效果不佳。10-24左下肢肿胀达膝关节处。
2016-11-9转当地市级医院：WBC17.82X10^9/L，N 78.6%，Eos 13.8%。开始出现头部疼痛，时为左侧针刺样疼痛，时为胀痛，可自行缓解，行腰椎穿刺查脑脊液常规、生化、培养、找隐球菌未见明显异常。影像学检查如下：
①左下肢MRI：左小腿皮下软组织肿胀考虑感染性病变。
②胸部CT：右肺下叶结节影，左肺下叶结节。
③头颅MRI：颅内多发腔隙性脑梗塞，脑白质变性；双侧上颌窦、筛窦及额窦炎。
④副鼻窦CT：全组副鼻窦炎症，考虑双侧鼻腔炎性息肉，需排除恶性肿瘤，左侧颈动脉鞘区肿大淋巴结。
予替考拉宁、泰能抗感染治疗，辅以抬高下肢、消肿、活血、止痛等对症支持治疗后，体温降至正常，但左下肢肿胀未见明显好转，仍有头痛影响睡眠。
2016-11-18出现右侧面部肿块，WBC12.96X10^9/L，N 87.8%，Eos 5.2%，CRP 176.4mg/L，PCT 0.3ng/ml，考虑寄生虫感染不能除外，建议转上级医院进一步诊治。2016-12-2再次出现发热，Tmax39℃。为进一步诊治，于12-05收治我院感染病科。
病程中，患者神志清，精神不佳，因头痛饮食睡眠欠佳，二便如常，体重近1个半月减轻约15公斤。
该患者有禽畜类接触史，否认生食、旅游史等。
二、入院检查及诊疗（2016-12-5)
体格检查：
T38℃；P 84次/分；R20次/分；BP100/80mmHg。神志清晰，精神萎，右面部可见一肿块，直径约4-5cm，表面发红，皮温升高，质硬，无波动感，无压痛；双侧颌下、颈部均可扪及多个肿大淋巴结，直径1-2cm；双肺未及啰音；腹软无压痛；左侧腹股沟可及肿大淋巴结，直径约4cm，无压痛，质韧；左侧小腿肿胀，触之较硬，皮温略升高，左小腿远端见一焦痂。
实验室检查：
血常规：WBC：19.64*10^9/l，N 83.5%，Eos% 11.9% ，HB 105g/L，PLT 186 *10^9/L
炎症标志物：hsCRP：209.9mg/L，ESR：44mm/H，PCT 0.62ng/ml，IgE 420IU/mL
铁蛋白：>2000ng/mL
肝肾功能电解质： (-)
细胞免疫：CD4/CD8：0.6
EBV-IgM、EBV-IgG、EBV-DNA：（-）
肿瘤标记物：（-）
自身抗体、甲状腺功能:（-）
出凝血：PT 14.1s，APTT：35.5s，D-D 0.54mg/L
肺炎支原体、呼九联、G试验，隐球菌：（-）
T-SPOT：0/0
血培养：（-）
影像学检查：
胸部CT：两肺多发结节
腹盆部增强CT：腹膜后、左侧腹股沟区多发肿大淋巴结，建议进一步检查
三、临床分析
病史特点：老年男性。主要表现为左下肢反复肿痛6月，起病前在内河游泳时感觉该小腿处有虫咬伤病史，近1月出现发热、头痛、面部肿块，体温最高达40 ℃。实验室检查提示白细胞、中性粒细胞升高，但嗜酸性粒细胞升高尤为明显，炎症标记物中CRP升高显著。影像学检查，提示颅内、鼻咽部和肺部多发病灶以及全身多部位淋巴结肿大，诊断和鉴别诊断考虑如下：
感染性疾病：
寄生虫感染：患者内河游泳遭虫咬后出现下肢局部肿胀，伴CRP和血嗜酸粒细胞数升高，数月后出现高热和全身多部位淋巴结肿大，同时伴肺多发结节和面颊、颅内病灶，需要考虑虫媒感染和水源性寄生虫感染可能，确诊有赖于寄生虫抗体、核酸、累及部位组织病理或虫体虫卵形态学等检测，必要时可以诊断性治疗。
分枝杆菌（NTM）感染： NTM广泛存在于土壤、尘土、海水、河水和污水中。本例患者病前有游泳史和皮肤虫咬和伤口史。常见NTM种类包括海分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等，临床表现多样，常慢性病程，可累及皮肤软组织、肺和淋巴结等。可通过受累部位（本例淋巴结和皮肤软组织）活检做病理及微生物检查以明确诊断。
传染性单核细胞增多症：中到重度高热、咽炎伴有淋巴结肿大，淋巴结肿大多位于颈部，也可位于腋窝及腹股沟，淋巴结肿大在第一周出现，2-3周后消退。该患者EBV-DNA阴性，且淋巴结肿大超过3周，该疾病可能性不大。
其他病原体感染：包括常见皮肤感染菌如金葡菌、以及少见的如创伤弧菌、蜱虫病如立克次体感染，往往病程短、进展快，可能性较小。
非感染性疾病：
肿瘤性疾病：原发性（或肿瘤性）高嗜酸粒细胞综合征、急/慢性嗜酸粒细胞性白血病、其他骨髓增殖性肿瘤、淋巴组织肿瘤、实体组织肿瘤均可引起嗜酸粒细胞升高，其中淋巴组织肿瘤可伴有全身淋巴结肿大，此患者抗感染治疗效果不佳，病程较长，半年内体重显著下降，肿瘤性疾病需要考虑。
风湿性/结缔组织病：嗜酸性肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss综合征）、皮肌炎、Wegener肉芽肿、系统性红斑狼疮、IgG4相关疾病等均可出现嗜酸粒细胞升高，部分可伴有淋巴结增大，需完善自身抗体检测，可通过皮肤、淋巴结活检等明确诊断。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
12-05 入院后头痛剧烈，予以先后予以散利痛、卡巴西平、加巴喷丁、泰勒宁止痛。12-05门诊送检血清寄生虫抗体结果回报：弓形虫阳性。
12-06 腰穿脑脊液检查：压力 80mmH2O；透明，蛋白定性（-），白细胞 0，红细胞1 ，蛋白0.20g/L，葡萄糖3.7mmol/L，氯 108mmol/L，LDH 23U/L；免疫球蛋白：均正常范围；涂片、培养：（-）。
12-07 考虑病程较长，先前多种抗菌药物治疗无效，寄生虫、弓形虫、其他特殊病原体感染不能除外，故予以吡喹酮1.4g tid*3d，以及米诺环素100mgq12h+SMZ 0.96 tid口服，诊断性抗感染治疗。
12-07 根据耳鼻喉科会诊意见，行鼻内镜活检。12-08病理回报提示鼻腔霉菌，考虑为曲霉感染，加用伏立康唑0.2 q12h抗真菌治疗。
12-08 血液检验：WBC 22.0*10^9/L，N 77%，Eos 17.3% ，PLT184*10^9/L，HB 94g/L，CRP 251.5mg/L，ESR 52mm/H，PCT0.35ng/L，生化见M蛋白。
12-08 全身浅表淋巴结彩超：左侧腹股沟区及左侧腘窝多发淋巴结肿大；双侧颈部、腋窝及右侧腹股沟区见淋巴结，部分融合，最大50*21mm。12-09 行腹股沟淋巴结活检。
12-09 脑脊液（12-06采集）寄生虫抗体结果回报：弓形虫阳性。
12-09 躯干、四肢多发粟粒至绿豆大小红色水肿性斑疹，压之褪色，伴瘙痒。皮肤科会诊考虑药疹，建议慎用加巴喷丁、泰勒宁、吡喹酮等药物，禁用卡马西平，予以抗过敏治疗。
12-10 副鼻窦CT：双侧全组鼻窦慢性炎症，可疑累及右侧眼眶；双侧颈部、咽旁淋巴结肿大；左侧鼻咽、口咽软组织增厚。
12-12 复查：WBC 21.92*10^9/L, N 80.3%，Eos 15.2% ，HB 94g/L，PLT 1*10^9/L，ESR 62mm/H，CRP 188mg/L，PCT 0.56ng/L，PT 15.8s，APTT 43.3s，D-D 1.57mg/L，免疫固定电泳：阳性（IgG-k M带，M蛋白浓度4.8g/L，M蛋白百分比9.1%，IgG-λ M带，M蛋白浓度3.6g/L，M蛋白百分比 6.7%）。病情加重，予以输血、升血小板等支持治疗。告病危，心电监护，停用复方SMZ。
12-12 腹股沟淋巴结（12-09活检）病理报告：倾向于淋巴瘤。12-12补充报告：NK/T细胞淋巴瘤。血液科会诊：NK/T细胞淋巴瘤，预后极差。
12-13 PET/CT报告：感染性疾病广泛累及（包括左侧小腿、两肺、右侧面颊部、鼻咽、口咽、副鼻窦、鼻腔及右侧眼眶、多处淋巴结）可能，MT不除外。
12-14 考虑左小腿、全身多处淋巴结、右侧面面颊、副鼻窦和鼻腔、两肺、颅内等多部位病变均由NK/T细胞淋巴瘤引起，鼻腔曲菌感染为鼻窦淋巴瘤基础上继发轻度感染可能，加用米乐松120mg q12h*2d，然后改80mg q12h，停用伏立康唑，米诺环素。12-15患者头痛明显好转，右颊外侧硬块皮肤颜色较浅变淡，皮温下降，腿部肿胀好转。复查血常规：WBC 16.32*10^9/L，N 82.6%，Eos 7.0%，PLT 1*10^9/L，HB 82g/L，PT 15s，APTT 47.4s，D-D 3.69mg/L，CRP 169mg/L。鉴于诊断明确，患者家属要求回当地血液科进一步就诊。
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型
诊断依据：
老年男性，亚急性病程，临床表现为发热、头痛、面部肿块及左腿红肿，血液检查提示白细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞均升高，炎症标记物升高，头颅、胸腹盆影像学提示双侧全组鼻窦慢性炎症、多发肿大淋巴结、肺内多发结节病灶，PET-CT提示眼眶、鼻咽部、胸部肌肉、腿部肌肉和血管、皮肤等广泛受累，肺部多发病灶及全身多部位淋巴结增大伴代谢增高明显，尤其是腹股沟淋巴结活检提示为NK/T细胞淋巴瘤，所以本病诊断明确。
病程中患者嗜酸细胞升高，考虑NK/T细胞淋巴瘤继发引起，外周血、脑脊液弓形虫抗体IgG阳性可能与患者肿瘤基础免疫力低有关，入院后查脑脊液压力、生化、常规均正常，考虑非急性弓形虫感染。鼻腔活检提示霉菌，可能为淋巴瘤基础上继发曲霉轻度感染，活检时仅仅取到表面坏死组织而未有取及深层肿瘤组织。
六、经验与体会
发热待查原因很多，感染是重要原因，但是不可以忽视其他非感染性疾病，包括淋巴瘤、风湿病等。本例患者起病时有虫咬病史，伴有皮肤表面红肿发烫，感染病科医生首先考虑到水源性感染或寄生虫感染，但是，面对反复发热但抗感染治疗无效，且进展迅速的“皮肤蜂窝织炎”，需考虑到肿瘤性疾病可能，积极完善活检明确诊断。文献报道淋巴瘤可以与EBV病毒感染有关系，本例是否起始是感染，后续激活淋巴系统，转化为淋巴瘤，就不得而知。
淋巴瘤按照WHO分类分为前体淋巴组织肿瘤、成熟B细胞肿瘤、成熟T细胞和NK细胞肿瘤、组织细胞和树突细胞肿瘤和移植后淋巴组织增生性疾病。结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型属于成熟T细胞和NK细胞肿瘤，最常见于亚洲和中南美洲，占非霍奇金淋巴瘤的5%-10%，发病中位年龄为52岁。绝大多数表现为局限性病变，导致鼻塞、鼻出血，影像学可累及鼻、鼻窦或上颚的破坏性肿块，此外上呼吸道、Waldeyer氏环、胃肠道、皮肤、睾丸、肺部、眼部或软组织等结外部位可为原发部位、或是作为原发肿瘤的直接扩散。淋巴结可能继发性受累，仅极少数为原发受累部位。感染病科医生在诊断难治性感染性疾病的过程中，需要提高对淋巴瘤的警惕。
结外NK/T细胞淋巴瘤是一种侵袭性淋巴瘤，进展迅速，如不经治疗，生存期仅为数月，预后较差。治疗后患者的预后主要与诊断时病变部位和分期有关，但研究发现亚洲患者总体预后较差。约3%结外NK/T细胞淋巴瘤会伴发噬血细胞综合征，可表现为高热、斑丘疹、中枢神经系统症状、肝脾肿大、淋巴结肿大、血细胞减少、凝血障碍、肝功能异常或血清铁蛋白水平极高等。
该患者近期出现嗜酸性细胞明显升高，起初怀疑寄生虫感染，虽血清寄生虫抗体、脑脊液寄生虫抗体弓形虫阳性，但脑脊液压力、常规、生化均正常，急性寄生虫感染证据不足。对于嗜酸性粒细胞升高的疾病，除考虑过敏或者寄生虫感染以外，应当开拓思维，需要积极排查是否为非感染性疾病如肿瘤、风湿性疾病继发。NK/T细胞淋巴瘤亦可引起嗜酸粒细胞升高，该患者的嗜酸粒细胞升高考虑为肿瘤性疾病所致而非寄生虫感染。
参考文献：
1.Mori H, Ebisawa K, Nishimura M, et al. Late diagnosis: a case of rapidly progressive extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type[J]. Bmj Case Reports, 2018, 2018:bcr-2017-221019.
2.Suzuki R. NK/T Cell Lymphoma: Updates in Therapy[J]. Current Hematologic Malignancy Reports, 2018(5):1-6.
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